AAV邮寄的基因治疗，有望治愈天使综合征

撰文 | 王聪

排版 | 水成文

题图为救世主性病症患儿，来自UNC

救世主性病症（Angelman syndrome），是一种罕见的神经病症，约 20000 名新生儿中所就有一名染病。染病儿童有严重的脑力障碍、痉挛心脏病、拖动和睡眠障碍，以及缄默症（有些甚至活着所一言不发），身上始终带着笑容，因此也称为美好木偶性病症。该病症也列入了中所国第一批罕见病名录。

救世主性病症是由位于15号染色体上的 UBE3A 基因组突变或缺失导致的单基因组遗传病，然而，其遗传学家分析新方法又比一般的单基因组遗传病更为繁杂。往往每个基因组都有两个原封不动（一个来自父亲，一个来自丈夫），这一对基因组也被称为等位基因组。然而，UBE3A 基因组比较特殊，该基因组来自父亲的原封不动并不回应，位处梦魇状态，成熟阶段的神经系统往往只回应来自丈夫的原封不动，如果来自丈夫的出现问题，就会导致患上救世主性病症。更加繁杂的是，但会情况下，神经系统回应的 UBE3A 基因组有两个酪氨酸本，一种是短完整版，一种是长完整版，二者比例据估计为3:1。

对于这种繁杂的遗传基因，基因组治疗法几乎是唯一的期盼。

近日，美国爱荷华的学校的科学研究人员在 JCI Insight 学报刊出了一本书：Dual-isoform hUBE3A gene transfer improves behioral and seizure outcomes in Angelman syndrome model mice 的科学研究论文。

科学研究设计团队使用粘液无关病毒（AAV）核酸邮寄的基因组治疗法，将治疗法性 UBE3A 基因组邮寄到救世主性病症活体数学新方法的神经系统，并成功重建了其运动缺陷、痉挛心脏病和其他神经系统症状，且没有人相比副作用。这位有利于的灵长类动物测试和化学物质临床研究奠定了根基。

首先，科学研究设计团队构建了救世主性病症活体数学新方法，该活体数学新方法欠缺 UBE3A 基因组的来自丈夫的原封不动，与患有救世主性病症的人类一样，这些活体在出生后无法在其神经系统中所回应 UBE3A 抗原，并很快出现运动缺陷、痉挛心脏病和其他神经系统症状。然后科学研究设计团队构建了一种双酪氨酸本 UBE3A 基因组的核酸，可以同时酪氨酸回应为两个各不相同长度完整版的 UBE3A 抗原，当它在神经系统中所回应时，会以相比之下但会的3:1的比例产生短完整版和长完整版的 UBE3A 抗原。然后将这种治疗法性 UBE3A 基因组可携带到粘液无关病毒中所（使用PHP.BHIV），再将其切除到新生救世主性病症数学新方法活体神经系统中所的脑室。

科学研究设计团队发现，在切除后几天，AAV携带的 UBE3A 基因组在整个救世主性病症数学新方法活体神经系统的神经系统中所变得活跃，其回应水平与但会活体相似。这种治疗法恢复原了活体的运动精神力学习和活体基本采石场、很厚和繁殖行为。而未曾经治疗法的活体则出现了类似救世主性病症的症状。接受治疗法的活体也不会像未曾接受治疗法的活体一样对测试诱导的痉挛心脏病尖锐，重要的是，这种基因组治疗法没有人观察到任何相比的副作用。科学研究设计团队回应，这是一项观念验证科学研究，证实了这种基因组疗法的初步，如果这些早期结果转化为临床研究，将大大改善救世主性病症患儿的境遇质量，降低患儿家人的财政负担。科学研究设计团队正在计划有利于推进这一科学研究，将在活体和狗中所同步进行更多试验中以优化血糖和邮寄新方法，并最终同步进行化学物质临床研究。科学研究设计团队回应，救世主性病症是由于 UBE3A 基因组突变或缺失导致的神经系统发育障碍，因此，越早治果越好，从出生到4岁之间是一个理想的时间区域内，在此期间恢复原神经系统中所的 UBE3A 基因组，确实会带来相比的治果。在此之前，救世主性病症科学研究信息技术权威专家、爱荷华的学校神经科学中所心主任 Mark Zylka 讲师增提出一个更为激进的治疗法新方法：向子宫内早产的神经系统切除AAV病毒介导的CRISPR-Cas9基因组论文链接：